Peran Glukoneogenesis dalam Tubuh Manusia

PERAN GLUKONEOGENESIS DALAM TUBUH MANUSIA

Disusun dalam rangka memenuhi tugas individu

Mata kuliah Biokimia

Dosen Pembimbing dr. Hendi R.

Oleh :

Nisa  Aprilia  Saputri          (13043)

AKADEMI KEPERAWATAN KABUPATEN PURWOREJO

Tahun Ajaran 2013/2014

HALAMAN PENGESAHAN

            Yang bertanda tangan di bawah ini mengesahkan makalah yang berjudul “Peran Glukoneogenesis Dalam Tubuh Manusia” yang disusun oleh Nisa Aprilia Saputri :

Direktur Utama                                                           Dosen Pembimbing

Wahyu Widodo, S. Kep. Ners                                                dr. Hendi Ristiawan

KATA PENGANTAR

Puji syukur saya panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa karena dengan rahmat, karunia, serta taufik dan hidayah-Nya lah saya dapat menyelesaikan makalah Peran Glukoneogenesis dalam Tubuh Manusia ini sebatas pengetahuan dan kemampuan yang dimiliki. Dan juga kami berterima kasih pada bapak dr. Hendi Ristiawan selaku Dosen mata kuliah Biokimia yang telah memberikan tugas ini kepada saya.

Saya sangat berharap makalah ini dapat berguna dalam rangka menambah wawasan serta pengetahuan kita mengenai peranan, proses, patofisiologi, efek dari adanya glukoneogenesis dalam tubuh manusia. Saya juga menyadari sepenuhnya bahwa di dalam tugas ini terdapat kekurangan-kekurangan dan jauh dari apa yang kami harapkan. Untuk itu, saya berharap adanya kritik, saran dan usulan demi perbaikan di masa yang akan datang, mengingat tidak ada sesuatu yang sempurna tanpa saran yang membangun.

Semoga makalah sederhana ini dapat dipahami bagi siapapun yang membacanya. Sekiranya laporan yang telah disusun ini dapat berguna bagi saya sendiri maupun orang yang membacanya. Sebelumnya saya mohon maaf apabila terdapat kesalahan kata-kata yang kurang berkenan dan saya memohon kritik dan saran yang membangun demi perbaikan di masa depan.

Purworejo, 2 Juni 2014


Penyusun

DAFTAR ISI

Halaman Pengesahan………………………………………………………….…………...… ii

Kata Pengantar……………………………………………………………….…………...…. iii

Daftar isi……………………………………………………………………………………... iv

A.    Bab I Pendahuluan……………………………………………………………………. 1

1.      Latar Belakang……………………………………...……………………………. 1

2.      Tujuan…………………………………………………………………………….. 2

3.      Rumusan Masalah…………………………………………………………...…… 2

B.     Bab II Isi

1.      Peranan untuk Tubuh Manusia…………………………………………………… 3

2.      Patofisiologi………………………………………………………...………..…… 5

3.      Tinjauan biokimia……………………………………………...……………..…... 8

4.      Efek………………………………………………………..…………………..…. 9

C.     Bab III Penutup

1.      Simpulan………………………………………………...………………………. 11

2.      Saran………………………………………………...…………………………... 11

Daftar Pustaka……………………………………………...……………………………….. 12

BAB I

PENDAHULUAN

A.    Latar Belakang

            Glukoneogenesis merupakan istilah yang digunakan untuk mencakup semua mekanisme dan lintasan yang bertanggung jawab untuk mengubah senyawa nonkarbohidrat menjadi glukosa atau glikogen. Subtrat utama bagi glukoneogenesis adalah asam amino glukogenik, laktat, gliserol dan propionat. Hati dan ginjal merupakan jaringan utama yang terlibat. Karena kedua organ tersebut mengandung komplemen enzim-enzim yang diperlukan.

            Glukoneogenesis memenuhi kebutuhan tubuh akan glukosa pada saat karbohidrat tidak tersedia dalam jumlah yang cukup di dalam makanan. Pasokan glukosa yang terus menerus diperlukan sebagai sumber energi, khususnya bagi sistem syaraf dan eritrosit. Kegagalan pada Glukoneogenesis biasanya berakibat fatal. Kadar glukosa darah di bawah nilai yang kritis akan menimbulkan disfungsi otak yang dapat mengakibatkan koma dan kematian. Glukosa juga dibutuhkan di dalam jaringan adiposa sebagai sumber gliserida-gliserol, dan mungkin mempunyai peran di dalam mempertahankan kadar intermediat pada siklus asam sitrat dibanyak jaringan tubuh. Bahkan dalam keadaan lemak memasok sebagian besar kebutuhan kalori bagi organisme tersebut, selalu terdapat kebutuhan basal tertentu akan glukosa. Glukosa merupakan satu-satunya bahan bakar yang yang memasok energi bagi otot rangka pada keadaan anaerob. Unsur ini merupakan prekursor gula susu (laktosa) di kelenjar payudara dan secara aktif diambil oleh janin. Selain itu, mekanisme glukoneogenik dipakai untuk membersihkan berbagai produk metabolisme jaringan lainnya dari darah, missal laktat yang dihasilkan oleh otot dan eritrosit, dan gliserol yang secara terus-menerus diproduksi oleh jaringan adipose. Propionat, yaitu asam lemak glukogenik utama yang dihasilkan dalam proses digesti karbohidrat oleh hewan pemamah biak, merupakan substrat penting untuk Glukoneogenesis di dalam tubuh spesies ini.

B.     Tujuan

1.         Mahasiswa dapat memahami definisi dari glukoneogenesis

2.         Mahasiswa dapat menyebutkan substrat untuk terbentuknya glukoneogenesis

3.         Mahasiswa dapat memahami jalur glukoneogenesis

4.         Mahasiswa dapat memahami peran glukoneogenesis dalam tubuh manusia

5.         Mahasiswa dapat memahami pengaturan dari glukoneogenesis

6.         Mahasiswa dapat menyebutkan efek baik/buruk dari glukoneogenesis dalam tubuh manusia

7.         Mahasiswa dapat memahami patofisiologi dari glukoneogenesis

C.     Rumusan Masalah

Rumusan masalah dari makalah ini yaitu :

1.      Apa definisi dari glukoneogenesis?

2.      Apa saja substrat untuk terbentuknya glukoneogenesis?

3.      Bagaimana jalur glukoneogenesis?

4.      Bagaimana peran glukoneogenesis dalam tubuh manusia?

5.      Bagaimana pengaturan dari glukoneogenesis?

6.      Apa saja efek baik/buruk dari glukoneogenesis dalam tubuh manusia?

7.      Bagaimana patofisiologi dari glukoneogenesis?

BAB II

ISI

A.    Peranan untuk Tubuh

Pada dasarnya glukoneogenesis adalah sintesis glukosa dari senyawa bukan karbohidrat, misalnya asam laktat dan beberapa asam amino. Proses glukoneogenesis berlangsung terutama dalam hati. Asam laktat yang terjadi pada proses glikolisis dapat dibawa oleh darah ke hati. Di sini asam laktat diubah menjadi glukosa kembali melalui serangkaian reaksi dalam suatu proses yaitu glukoneogenesis (pembentukan gula baru).
            Glukoneogenesis yang dilakukan oleh hati atau ginjal, menyediakan suplai glukosa yang tetap. Kebanyakan karbon yang digunakan untuk sintesis glukosa akhirnya berasal dari katabolisme asam amino. Laktat yang dihasilkan dalam sel darah merah dan otot dalam keadaan anaerobik juga dapat berperan sebagai substrat untuk glukoneogenesis. Glukoneogenesis mempunyai banyak enzim yang sama dengan glikolisis, tetapi demi alasan termodinamika dan pengaturan, glukoneogenesis bukan kebalikan dari proses glikolisis karena ada tiga tahap reaksi dalam glikolisis yang tidak reversibel, artinya diperlukan enzim lain untuk reaksi kebalikannya.

Konsentrasi Glukosa Darah Diatur Dalam Batas-Batas Yang Sempit 

Pada keadaan setelah penyerapan makanan, kadar glukosa darah pada manusia dan banyak mamalia berkisar antara 4,5 – 5,5 mmol/L. setelah ingesti makanan yang mengandung karbohidrat kadar tersebut naik hingga 6,5 – 7,2 mmol/L. Di saat puasa kadar glukosa darah akan turun menjadi sekitar 3,5 – 3,9 mmol/L. Kadar glukosa darah pada burung sangat tinggi (14,0 mmol/L) dan pada hewan pemamamh biak sangat rendah (sekitar 2,2 mmol/L pada domba dan 3,3 mmol/L pada ternak sapi).  

Kadar yang lebih rendah ini tampaknya dikaitkan dengan kenyataan bahwa hewan pemamah biak pada hakekatnya akan memfermentasikan semua karbohidrat dalam pakannya menjadi asam lemak yang lebih rendah (mudah menguap), dan unsur ini dengan luas menggantikan glukosa sebagai bahan bakar utama metabolik jaringan dalam keadaan kenyang.

Penurunan mendadak kadar glukosa darah akan menimbulkan serangan konvulsi, seperti terlihat pada keadaan overdosis insulin, karena ketergantungan otak langsung pada pasokan glukosa. Namun, kadar yang jauh lebih rendah dapat ditoleransi asalkan terdapat adaptasi tyang progresif; misal, tikus yang sudah teradaptasi dengan diet tinggi lemak akan tampak normal dengan konsentrasi glukosa darah 1,1 mmol/L.

Mekanisme Metabolik dan Hormonal Mengatur Konsentrasi Glukosa Darah

Proses mempertahankan kadar glukosa yang stabil di dalam darah merupakan salah satu mekanisme homeostasis yang diatur paling halus dan juga menjadi salah satu mekanisme dengan hati jaringan ekstrahepatik serta beberapa hormon turut mengambil bagian. Sel-sel hati tampak dapat dilewati glukosa dengan bebas (melalui transpoter GLUT 2), sedangkan sel-sel pada jaringan ekstrahepatik, dan glukosa mengalami fosforilasi dengan cepat oleh heksokinase pada saat masuk ke dalam sel. Sebaliknya, aktivitas enzim tertentu dan konsentrasi beberapa intermediat yang penting mungkin memberi pengaruh yang jauh lebih langsung terhadap pengambilan atau pengeluaran glukosa dari hati. Walaupun begitu, konsentrasi glukosa di dalam darah merupakan factor penting yang mengendalikan kecepatan ambilan glukosa baik di hati maupun jaringan ekstrahepatik.

Peranan berbagai protein pengngkut glukosa, yang ditemukan pada membran sel dengan masing-masing memiliki 12 buah wilayah transmembran,

Tabel Pengangkut Glukosa

	Lokasi Jaringan		Fungsi
Pengangkut fasilitatif dua-arah
GLUT 1		Otak, ginjal, kolon, plasenta,eritrosit	Ambilan glukosa
GLUT 2		Hati, sel B pankreas, usus halus, ginjal	Ambilan dan pelepasan glukosa yang cepat
GLUT 3		Otak, ginjal, plasenta	Ambilan glukosa
GLUT 4		Otot jantung dan rangka, jaringan adipose	Ambilan glukosa yang dirangsang oleh insulin
GLUT 5		Usus halus	Absorpsi glukosa
Pengangkut satu-arah yang bergantung-natrium
SGLT 1		Usus halus dan ginjal	Ambilan aktif glukosa dari lumen dan reabsorpsi glukosa di tubulus proksimal ginjal melawan gradien konsentrasi

B. Proses/ Tinjauan Biokimia

Substrat Glukoneogenesis :                                                                   

1. Asam laktat yang berasal dari otot, sel darah merah, medulla dari glandula supra-renalis,retina dan sumsum tulang
2. Gliserol, yang berasal dari jaringan lemak
3. Asam propionat, yang dihasilkan dalam proses pencernaan pada hewan memamah biak.
4. Asam amino glikogenik 21

Perubahan asam laktat menjadi glukosa

Asam laktat di dalam sitoplasma diubah menjadi asam piruvat, kemudian asam piruvat masuk kedalam mitokhondria dan diubah menjadi oksaloasetat. Karena oksaloasetat tidak da-pat melewati membran mitokhondria, maka diubah dulu menjadi malat. Di sitoplasma malat diubah kembali menjadi oksaloasetat. Oksaloasetat kemudian diubah menjadi fosfoenol-piruvat yang selanjutnya berjalan ke arah kebalikan jalur Embden-Meyerhof dan akhirnya akan menjadi glukosa.

Gambar perubahan asam laktat menjadi glukosa

Jalur Glukoneogenesis

                        Asam amino glukogenik                              Piruvat                            Laktat

                                                                             

                                                                                      Piruvat karboksilase

Asam amino glukogenik                         Oksaloasetat

Phosphoenolpiruvat  karboksikinase

                                                        Phosphoenopiruvat

                                                        2-Phosphogliserat

                                                        3-Phosphogliserat

                                                      1,3-Bisphosphogliserat

Gliseraldehid-3-phosphat        Dihidroksi        aseton phosphat

                                                      Fruktosa-1,6-bisphosphat                           Gliserol     

      

               Fruktosa-1,6-bisphosphatase

                                          Fruktosa-6-phosphat

Glukosa                                       Glukosa-6-phosphat

              Glukosa-6-phosphatase

Gambar. Jalur glukoneogenesis

Keempat enzim yang tertera  pada diagram adalah key-gluconeogenic enzyme, yaitu :

1.  Piruvat karboksilase.

2.  Phosphoenolpiruvat karboksikinase.

3.  Fruktosa -1,6- bisphosphatase.

4.  Glukosa-6-phosphatase.

C.Patofisiologi Glukoneogenesis

            Hati dapat membuat glukosa melalui glukoneogenesis dan menggunakan glukosa melalui glikolisis sehingga harus ada suatu sistem pengaturan yang mencegah agar kedua lintasan ini bekerja serentak. Sistem pengaturan juga harus menjamin bahwa aktivitas metabolik hati sesuai dengan status gizi tubuh yaitu pembentukan glukosa selama puasa dan menggunakan glukosa saat glukosa banyak. Aktivitas glukoneogenesis dan glikolisis diatur secara terkoordinasi dengan cara perubahan jumlah relatif glukagon dan insulin dalam sirkulasi.
            Bila kadar glukosa dan insulin darah turun, asam lemak dimobilisasi dari cadangan jaringan adipose dan aktivitas -oksidasi dalam hati meningkat. Hal ini mengakibatkan peningkatan konsentrasi asam lemak dan asetil-KoA dalam hati. Karena asam amino secara serentak dimobilisasi dari otot, maka juga terjadi peningkatan kadar asam amino terutama alanin. Asam amino hati diubah menjadi piruvat dan substrat lain glukoneogenesis. Peningkatan kadar asam lemak, alanin, dan asetil-KoA semuanya memegang peranan mengarahkan substrat masuk ke glukoneogenesis dan mencegah penggunaannya oleh siklus asam sitrat. Asetil-KoA secara alosterik mengaktifkan piruvat karboksilase dan menghambat piruvat dehidrogenase. Oleh karena itu, menjamin bahwa piruvat akan diubah menjadi oksaloasetat. Piruvat kinase dihambat oleh asam lemak dan alanin, jadi menghambat pemecahan PEP yang baru terbentuk menjadi piruvat. 

            Pengaturan hormonal fosfofruktokinase dan fruktosa-1,6-bisfosfatase diperantarai oleh senyawa yang baru ditemukan yaitu fruktosa 2,6-bisfosfat. Pembentukan dan pemecahan senyawa pengatur ini dikatalisis oleh enzim-enzim yang diatur oleh fosforilasi dan defosforilasi. Perubahan konsentrasi fruktosa-2,6-bisfosfat sejajar dengan perubahan untuk glukosa dan insulin yaitu konsentrasinya meningkat bila glukosa banyak dan berkurang bila glukosa langka. Fruktosa-2,6- bisfosfat secara alosterik mengaktifkan fosfofruktokinase dan menghambat fruktosa 1,6-bisfosfatase. Jadi, bila glukosa banyak maka glikolisis aktif dan glukoneogenesis dihambat. Bila kadar glukosa turun, peningkaan glukagon mengakibatkan penurunan konsentrasi fruktosa-2,6-bisfosfat dan penghambatan yang sederajat pada glikolisis dan pengaktifan glukoneogenesis.

D.    Efek/ Akibat Defisiensi

Di samping pengaruh langsung hiperglikemia dalam meningkatkan ambilan glukosa baik ke hati maupun jaringan perifer, hormon insulin juga mempunyai peranan sentral dalam mengatur konsentrasi glukosa darah. Hormon ini dihasilkan oleh sel-sel B pada pulau-pulau Langerhans pankreas sebagai reaksi langsung terhadap keadaan hiperglikemia. Sel-sel pada pulau Langerhans dapat dilewati denagn bebas oleh glukosa lewat pengangkut GLUT 2, dan glukosa akan mengalami fosforilasi oleh enzim glukokinase yang memiliki nilai K_m yang tinggi. Karena itu, konsentrasi glukosa darah menentukan aliran lewat glikolisis, siklus asam sitrat dan pembentukan ATP. Peningkatan konsentrasi ATP akan menhambat saluran K⁺ yang sensitive terhadap ATP sehingga menyebabkan depolarisasi membaran sel-B, keadaan depolarisasi membran sel ini akan meningkatkan aliran masuk Ca²⁺ lewat saluran Ca²⁺ yang sensitive terhadap voltase dan dengan demikian menstimulasi eksosilosis insulin.

Penting untuk diperhatikan bahwa obat-obatan golongan sulfonilurea yang digunakan untuk menstimulasi sekresi insulin pada penyakit diabetes mulitus tipe II (diabetes militus yang tidak bergantung insulin ; NIDDM) memberikan khasiatnya dengan menghambat saluran K⁺ yang sensitif  terhadap ATP. Jadi, konsetrasi glukosa darah sejajar dengan konsentrasi glukosa darah. Pemberian insulin akan mengakibatkan hipoglikemia seketika. Zat-zat lain yang menyebabkan pelepasan insulin adlah asam amino, asam lemak bebas, badan keton, glukagon, sekretin dan obat-obat sulfoniluria tolbutamid serta gliburid. Epinefrin dan neropinefrin menyekat pelepasan insulin. Insulin mempunyai efek segera yang meningkatkan ambilan glukosa di jaringan seperti jaringan adipose dan otot. Kerja insulin ini disebabkan oleh peningkatan transpor glukosa (GLUT 4) dari bagian dalam sel ke membran plasma. Sebaliknya, hormon insulin tidak memiliki efek langsung terhadap penetrasi glukosa pada sel-sel hati; hasil penemuan ini sesuai dengan kenyataan bahwa metabolisme glukosa oleh sel-sel hati tidak dibatasi kecepatannya oleh permeabilitasnya terhadap glukosa. Meskipun demikian, secara tidak langsung insulin akan meningkatkan ambilan jangka panjang glukosa oleh hati sebagai hasil kerjanya pada sintesis enzim yang mengkontrol glikolisis, glikogenesis dan glukoneogenesis. Insulin memiliki efek segera dalam mengaktifkan enzim glikogen sintase.

Kelenjar hipofisis anterior menyekresikan hormon yang cenderung menaikkan kadar glukosa darah dengan demikian mengatagonis kerja insulin. Hormon-hormon ini adalah hormon pertumbuhan, ACTH (kortikotropin), dan mungkin pula preparat hormon dengan prinsip “diabetogonik” lainnya. Sekresi hormon pertumbuhan dirangsang oleh keadaan hipoglikemia. Hormon pertumbuhan menutunkan ambilan glukosa di jaringan tertentu, missal otot. Sebagian efek ini mungkin tidak langsung, karena hormon pertumbuhan memobilisasi asam lemak bebas itu sendiri menghambat penggunaan adiposa dan asam lemak lemak bebas itu sendiri menghambat penggunaan glukosa. Pemberian hormon pertumbuhan untuk jangka waktu lama akan menimbulkan keadaan diabetes. Dengan menghasilkan hiperglikemia, hormon tersebut merangsang sekresi insulin yg pada akhirnya menimbulkan kelelahan sel B.

Glukokortikoid (11-oksisteroid) disekresikan oleh korteks adrenal dan sangat penting di dalam metabolisme karbohidrat. Pemberian preparat steroid ini akan menyebabkan peningkatan glukoneogenesis. Peristiwa ini terjadi akibat peningkatan katabolisme protein di jaringan, peningkatan ambilan asam amino oleh hati, dan peningkatan aktivitas enzim transaminase serta enzim lainya yang berhubungan dengan glukoneogenesis di hati. Selain itu, glukokortikoid menghambatpenggunaan glukosa di jaringan akstahepatik. Dalam melaksanakan semua kegiatan ini, glukokortikoid bekerja secara antaginistik terhadap insulin.

Epinefrin  disekresikan oleh mondula adrenal sebagai akibat dari rangsangan yang menimbulkan stress (ketakutan, kegembiraan, perdarahan, hipoksia, hipoglikemia, dll) dan menimbulkan glikogenolisis di hati serta otot karena stimulasi enzim fosforilase dengan menghasilkan cAMP. Di dalam otot, sebagai akibat tidak adanya enzim glukosa-6-fosfatse, glikogenolisis terjadi dengan pembentukan laktat sedangkan di hati, glukosa merupakan produk utama yang menyebabkan peningkatan kadar glukosa darah.

Hormon Tiroid harus pula dipandang sebagai hormon yang mempengaruhi glukosa darah. Terdapat bukti-bukti eksperimental bahwa tiroksin mempuntyai kerja diabetogonik dan bahwa tindakan tirokoidektomi menghambat perkembangan diabetes. Juga ditemukan bahwa glikogen sama sekali tidak terdapat di hati hewan yang menderita tirotoksikosis. Pada manusia, kadar glukosa puasa yang normal atau meningkat, sedangkan parien hipertiroid mengalami penurunan kemampuan dalam menggunakan glukosa. Di samping itu, pasien hipotiroid mempunyai sensitivitas terhadap insulin jauh lebih rendah bila dibandingkan dengan orang-orang normal atau penderita hipertiroid.

BAB III

PENUTUP

A.    Simpulan

Glukoneogenesis adalah sintesis glukosa dari senyawa bukan karbohidrat, misalnya asam laktat dan beberapa asam amino.  Hati dapat membuat glukosa melalui glukoneogenesis dan menggunakan glukosa melalui glikolisis sehingga harus ada suatu sistem pengaturan yang mencegah agar kedua lintasan ini bekerja serentak. Penting untuk diperhatikan bahwa obat-obatan golongan sulfonilurea yang digunakan untuk menstimulasi sekresi insulin pada penyakit diabetes mulitus tipe II (diabetes militus yang tidak bergantung insulin ; NIDDM) memberikan khasiatnya dengan menghambat saluran K⁺ yang sensitif  terhadap ATP.

B.     Saran

Saya sadar jika makalah saya masih banyak kekurangan. Saya mohon saran dari anda agar saya dapat memperbaikinya dan menjadikan makalah ini lebih baik untuk dibaca.

DAFTAR PUSTAKA

Cree, Laurie. 2005. Sains dalam Keperawatan. Jakarta: Buku Kedokteran EGC

Poedjiadi, A. 2005. Dasar-dasar Biokimia. Jakarta : UI Press
Wirahadikusumah, M. 1985. Biokimia : Metabolisme Energi, Karbohidrat, dan Lipid.        Penerbit ITB, Bandung.

Dewi, Refika. 2013. Makalah Biokimia Glukoneogenesis.

            http://refika-dewi.blogspot.com/2013/08/makalah-biokimia-tentang-glukoneogenesis.html . diakses Agustus 2013

Ipulmujib. 2010. Glukoneogenesis. http://ipulmujib.blogspot.com/2010/06/glukoneogenesis-biokimia.html. diakses Juni 2010

Rein, Valdis. 2011. Glukoneogenesis.            http://valdisreinaldo.blogspot.com/2011/08/glukoneogenesis.html. diakses Agustus 2011